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Le nom de Cardan est associé dans l'histoire des mathématiques à ceux de Niccolò Tartaglia, Ludovico Ferrari, ses compatriotes et contemporains italiens, auxquels le lièrent l'amitié, ou la rivalité et la colère, dans cette Italie du XVIe siècle, pleine de drames, d'aventures, et de découvertes.
Le problème qui les rassemble est la résolution générale des équations polynomiales de degrés 3 et 4. Il faut leur adjoindre en ce domaine Scipione del Ferro, 1465-1526, et Rafaele Bombelli, 1526-1573. Si la résolution de celles de degré 2 était banale depuis les Babyloniens ou Euclide, sur des cas particuliers, et avait été classifiée par Al Khwarizmi, les polynômes de degrés supérieurs semblaient défier les mathématiciens. Pour le degré 3 la résolution générale n'est évidemment possible que si on dispose des racines cubiques de réels (dans le cas où le polynôme de degré 3 admet une unique racine réelle), ou des racines cubiques des nombres complexes (cas de trois racines réelles). Ce dernier cas ne pouvait que poser des difficultés aux mathématiciens du XVIème siècle, et est justement à l'origine de l'invention des nombres complexes.
Il semble bien que ce soit Scipione del Ferro qui ait le premier résolu les équations du type (en notations actuelles) ; x^3 + p x = q, et peut être même les équations cubiques de tous les types (à l'époque, comme chez Al Khwarizmi, ces divers types d'équations sont distingués, car les nombres par excellence sont les nombres positifs, et les nombres négatifs paraissent encore étranges et d'un maniement délicat). Tartaglia, quelques années plus tard, retrouve la méthode de résolution dans le premier cas ; Cardan la lui soutire, jure de ne pas la révéler, puis, apprenant que del Ferro l'avait déjà résolue, en prend prétexte pour publier malgré tout, à la fureur de Tartaglia. Il surpasse d'ailleurs Tartaglia dans son ouvrage (l'Ars Magna), car il traite les différents cas d'équations de degré 3, et non pas un seul. Il y ajoute la méthode de résolution générale de l'équation de degré 4, dont il crédite son élève Ferrari.
C'est dans l'Ars Magna qu'apparaissent pour la première fois les nombres complexes, à propos d'une équation du troisième degré. Cardan manipule les nombres 5 + (-15) et 5 - (-15), et constate que leur produit et leur somme sont tous deux des nombres positifs ordinaires : 40 et 10. Il qualifie lui-même ces considérations de "subtiles et inutiles". Toujours dans le contexte des équations du troisième degré, c'est Rafaele Bombelli qui systématisera l'emploi des nombres complexes dans le cas où les trois racines sont réelles.
Si Cardan était un mathématicien, il était aussi un célèbre médecin, et un joueur enragé. C'était un homme au caractère difficile, qui vécut une vie mouvementée, dont le fils fut condamné à mort et exécuté pour le meurtre de sa femme, et qui fut lui-même emprisonné quelques mois pour hérésie.
Cardan était un grand joueur. Il n'est donc pas surprenant que ce soit lui qui ait le tout premier étudié mathématiquement le hasard, donnant ainsi le départ de la théorie des Probabilités, dans son Livre sur le Jeu de Dés. Il s'est intéressé aussi à la mécanique, et il inventa la pièce mécanique qui porte son nom.